四川大学华西医院眼科张明团队联合疾病系统遗传研究院沈百荣团队于2024年4月在 Phytomedicine发表文章“Natural products for the treatment of age-related macular degeneration”（点击二维码阅读原文）。本研究聚焦天然产物对年龄相关性黄斑变性（AMD）的辅助治疗作用，通过系统评价总结了天然产物和功能性食品在预防和治疗AMD的最新发现，为天然产物在AMD的治疗的应用提供证据支持。
年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种以视网膜黄斑区变性为特征的常见眼部疾病，是导致老年人长期视力障碍的重要原因之一[1]。尽管当前存在多种预防和治疗AMD的方法，但其效果仍然有限。AMD的致病机制复杂，涉及氧化应激、炎症以及异常新生血管的形成等多个方面。过去的研究表明，酚类和生物碱等天然产物具有广泛的生物学效应，它们能够通过多种途径抑制AMD的疾病发展。天然产物的研究已经成为发现创新及生物活性强药物的有效途径。水果、蔬菜、发酵植物产品及其提取物中的天然化合物具有强大的抗氧化性能，在AMD的治疗研究中显示出巨大潜力。这些研究主要集中在光诱导或氧化应激相关的ARPE-19细胞系以及大鼠和兔子等模型动物上[2]。然而，迄今为止，尚无研究对这一领域进行过全面系统的回顾与证据总结。
本研究检索了自1974年1月至2023年2月期间PubMed、Web of Science核心合集数据库以及ClinicalTrials.gov中的相关文献。检索时采用了包括“Macular Degeneration”、“Age-Related Macular Degeneration”、“Natural Product”和“Biological Products”在内的关键词。遵循《系统综述与荟萃分析优先报告条目：PRISMA声明》，我们对预防和治疗AMD的天然产物体内外研究进行了系统评价，最终筛选并纳入了83篇文献。此外，本研究依据临床研究的不同类型，采用Cochrane网站提供的偏倚风险量表Rob2对随机对照试验的质量进行了评估，并使用纽卡斯尔-渥太华量表对队列研究进行了质量评估。
本研究发现炎症因子，包括白细胞介素（IL）-6、IL-1β、基质金属蛋白酶和肿瘤坏死因子-α，在AMD的进展中扮演重要角色。天然产物通过减少活性氧并调节相关信号通路，如核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）通路、蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶 3β（GSK-3β）通路，来延缓AMD的进展。它们还能通过调节血红素加氧酶-1、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽合成酶等抗氧化酶来维护细胞健康，并通过Keap1（Kelch-like ECH-associated protein 1）/Nrf2/ARE通路和磷脂酰肌醇3-激酶/Akt通路来最小化细胞凋亡。此外，天然产物通过影响Toll样受体4/核因子-κB和丝裂原活化蛋白激酶通路以及调节细胞因子（如IL-8和细胞间黏附分子-1）的表达来控制炎症。通过调节缺氧诱导因子-1α/血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体2通路，天然产物还有助于预防异常新生血管的形成。
图1 天然产物在AMD中的病理生理学和应用示意图
综上所述，本研究通过系统评价揭示了天然产物作为一种具有高治疗潜力的非侵入性治疗方法，在AMD预防和治疗中的重要地位。这些天然产物不仅可以单独使用，还能与其他现有疗法联合应用，以增强疗效，预防或延缓AMD的进展。我们希望通过这项总结工作，能够为研究人员提供更多关于天然产物在AMD治疗中应用的信息和见解，并激发更多深入探索天然产物治疗潜力的临床试验，从而为AMD患者带来新的治疗选择。
专家点评
陈有信教授：近年来，天然产物的研究取得了显著进展，尤其是在药物开发、疾病预防和治疗方面。许多研究显示，天然产物在抗癌、抗菌、抗病毒、神经保护、缓解炎症、免疫调节以及改善代谢健康等方面具有潜在的健康益处。
AMD是导致老年人视力损害乃至失明的主要原因之一。在我国，70岁以上人群的AMD患病率高达20.2%，随着人口老龄化的加剧，AMD患者的数量正在持续上升。根据《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年版）》，AMD的治疗应遵循个体化原则，根据不同患者的病情选择合适的检查和治疗方案。对于萎缩型AMD患者，建议采取适当的营养补充和定期检查；而对于渗出型AMD，常见的治疗方法包括抗VEGF药物治疗、光动力疗法及激光治疗等。此外，将有益的天然产物纳入生活方式进行补充，对于AMD患者而言也非常重要。本研究不仅系统地总结了天然产物在AMD治疗中的疗效，还深入探讨了这些天然化合物的作用机制，为AMD的治疗和预防提供了更为全面的认识和新的治疗策略。特别是在当前治疗手段有限的背景下，天然产物的研究为AMD患者带来了新的希望。未来，随着对这些天然化合物的进一步研究和开发，AMD的治疗将迈进一个更为有效、安全且经济的新阶段。
陈有信，教授，博士生导师，曾任北京协和医院眼科主任，现任中国医学科学院眼底病重点实验室主任。中华医学会眼科学分会常委，北京医师协会眼科分会会长，海峡两岸医药卫生交流协会理事兼眼科分会副主委及黄斑学组组长，中国老年医学会眼科分会副主委。《中华眼底病杂志》副主编，《中华眼科杂志》《中华实验眼科杂志》《APJO》编委。获国家科技进步二等奖、华夏科技进步二等奖。获中华眼科学会奖、亚太眼科学会“杰出服务奖”及“Achievement Award成就奖”、“中国优秀眼科医师奖”以及“国之名医”和“人民好医生”称号等多项荣誉。近年聚焦脉络膜新生血管病变与眼科AI研究，先后主持国家自然科学基金4项、首都发展基金2项、首都发展创新基金1项等项目，发表高质量论文300余篇。
作者心得
AMD是一种多因素疾病，其关键病理事件包括氧化损伤、炎症和新血管形成。视网膜神经上皮层细胞的衰竭和氧化损伤是AMD病理特征的核心。天然产物作为抗氧化剂，在治疗萎缩型和渗出型AMD方面展现出减少炎症和抑制新生血管形成的优势。
本研究发现，鼓励有益于眼部健康的饮食可以作为预防AMD的有效方法。然而，当前的研究主要侧重于利用分离的天然化合物作为饮食补充剂的临床前研究，需要进一步考虑日常饮食中多糖、蛋白质、矿物质以及其他抗氧化剂等成分之间的复杂相互作用。这突显了进行高级临床试验以探索天然产物在AMD治疗中的综合作用的重要性。此类研究将有助于优化治疗策略，同时最大限度地减少潜在的药物相互作用，这对于患AMD风险较高的老年人群尤为重要。
本研究采用了全面的系统分析和严谨的评估方法，不仅分析了AMD的病理机制和用于治疗AMD的天然产物，还系统性回顾了目前正在进行的天然产物治疗AMD的临床研究情况以及探索天然产物的新方法。
Phytomedicine主要是一个以治疗为导向的期刊，专注于发表关于特定植物提取物、植物药品及其单独成分的功效、安全性、质量和作用机制的创新研究。本研究于2023年12月投稿，并于2024年1月收到了三位评审专家的修改意见。审稿专家对我们的研究工作给予了积极的评价，并提出了关于研究方法、数据和图表等方面的修改意见。根据这些反馈，我们补充了数据并对论文进行了详细的修改。经过一轮大修后，论文最终于2024年3月被接收。
通信作者
Rajeev K. Singla，博士，四川大学华西医院疾病系统遗传研究院助理研究员。主要研究方向为天然产物、代谢紊乱、神经系统疾病、传染病、化学信息学和公共卫生。Indo Global Journal of Pharmaceutical Sciences 期刊创始人兼主编，在多个期刊担任副主编、专题顾问小组成员及编委会成员。发表SCI论文120余篇，引用量超过3850次。主编及参与著作编写4部。
通信作者
沈百荣，教授，博士生导师，四川大学华西医院疾病系统遗传研究院执行院长。兼任西雅图系统生物学研究所教授，中国生物信息学学会筹建核心组成员，四川省生物信息学学会理事长，四川省医学信息专委会主任委员，教育部“101计划”医学数据收集与分析教研室带头人，四川省“十四五”规划“数字健康”专家组组长，基金委和科技部专家等。2012年以来在国际上倡导转化信息学，是国际转化信息学高峰论坛的创始主席。主持国家项目10余项；发表论文200余篇；主编英文著作和规划教材等10部。
通信作者
张明，教授，主任医师，博士生导师，四川大学华西医院眼科学科主任。中华医学会眼科学分会眼底病学组委员，四川省医学会眼科专委会主委，四川省医学会眼科学专业委员会第一届眼底病专业学组组长，STAR眼科学专业委员会副主委，国家眼科专业医疗质量控制中心专家委员会委员，四川省医师协会眼科专业委员会候任会长，四川省康复医学会眼科分会副会长，四川省医师协会日间手术专业委员会常委。《中华眼底病杂志》副主编，《华西医学》编委等。承担、参与“十三五”国家重大专项、科技部国家重点研发计划、科技部重大新药创制、国家“863”“973”计划、国家自然科学基金和科技部“十一五”技术支撑项目等课题。荣获国家科学技术进步奖二等奖、中华眼科学会奖等奖项。发表高质量论文60余篇。
第一作者
王冬玥，眼科学博士，助理研究员，四川大学华西医院专职博士后。四川省生物信息学学会青年委员会常务委员。主要研究方向为视网膜玻璃体疾病、人工智能及生物信息学。以第一作者（包括共同第一）发表SCI论文7篇，参与发表SCI论文10余篇。参与指南制定1项，参与著作编写2部。
共同第一作者
陈怡，四川大学华西临床医学院眼科学博士研究生在读。研究方向为视网膜玻璃体疾病及眼外伤。获四川大学学业一等奖学金及优秀研究生称号。参与国家级项目1项。以第一作者（包括共同第一作者）发表SCI论文2篇。